【人物与科研】西北大学周岭教授课题组：结合手性磷酸催化和中心到轴手性转变策略构筑轴手性芳基-苯并吲哚

导语

手性化合物在自然界中大量存在，而手性物质的不同对映体对生物体往往表现出不同的生理活性，因此，分离和制备光学纯的对映体一直是当代化学的研究热点和前沿。手性化合物通常是指分子中存在着一种或者多种不对称元素的物质，例如中心手性、面手性、轴手性以及螺旋手性等。这些不对称元素在一定条件下可以实现相互转变，例如中心到中心、中心到轴、轴到轴、轴到中心、中心到螺旋、轴到螺旋等。近日，西北大学周岭教授课题组基于手性转变的策略构筑了一系列具有苯并吲哚-萘酚骨架的联芳基轴手性化合物，相关成果在线发表于Chemical Science（DOI: 10.1039/c9sc00810a）。

图1 中心到轴手性转变构筑轴苯并吲哚-萘酚骨架的联芳基轴手性化合物

（来源：Chemical Science）

周岭教授课题组简介

周岭教授课题组成立于2012年9月，研究方向为有机合成方法学、有机催化等，在氮杂环卡宾催化取代反应，手性磷酸催化的不对称反应，及氧化脱氢环加成反应等方面取得了一些进展。

周岭教授简介

周岭教授，2002年本科毕业于兰州大学；2007年获兰州大学有机化学博士学位。2007-2009年任巴塞利亚药业（中国）研发组长；2009-2011年在新加坡国立大学从事博士后研究。2012年至今在西北大学任职教授/博导。已在国际著名化学期刊J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Org. Lett., Chem. Commun.等发表研究论文40多篇，已被引用1000余次。主持承担国家自然科学基金、陕西省杰出青年基金等项目。2012年入选陕西省特聘专家；2013年获西北大学优秀青年学术骨干支持计划；2014年获“Thieme Chemistry Journals Award”；2017年获陕西省首届杰出青年基金。

前沿科研成果

结合手性磷酸催化和中心到轴手性转变策略构筑轴手性芳基-苯并吲哚

轴手性的联芳基化合物是一类非常吸引人的骨架，它广泛存在于天然产物和具有生物活性的药物分子中，并在催化剂研发、配体设计、药物开发和材料科学领域都扮演着重要角色（J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 3342; ACS Catal., 2016, 6, 4814）。因此，该类骨架的不对称构筑吸引了众多化学工作者的强烈兴趣。然而，大多数构建的轴手性联芳基骨架都是基于苯环或萘环，基于吲哚母核的联芳基轴手性化合物并不多见，根据其连接位点可分为：基于吲哚N（1）-芳基骨架的轴手性化合物（Chem.-Eur. J., 2010, 16, 6752; Tetrahedron, 2016, 72, 5221; Chem.-Eur. J., 2015, 21, 4954）；基于吲哚C（2/3）-芳基骨架的轴手性化合物（ACS Catal., 2017,7, 5316; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 116; Nat. Chem., 2018, 10,58; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58,3014）。然而，基于吲哚C（2）-芳基骨架的联芳基轴手性化合物却从来没有报道过，仅有的一例CM-Phos是非手性的（Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 6402; Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 8059）。因此，对映选择性地构筑吲哚C（2）-芳基骨架的轴手性化合物非常有意义。

中心手性转变策略由Berson等在1955年提出（J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 450），1984年Meyers等首次实现了这一构想，将4-萘基二氢喹啉中心手性转变为4-萘基喹啉联芳基轴手性化合物（J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 1135）。但是这种策略的发展及应用一直进展缓慢。目前只实现了少量含有一个、两个或四个手性中心的底物向一个轴手性产物的转变，底物范围非常有限（Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35, 2662; J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 6512; J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 5358; J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 18; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 1401; J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 2140; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 7136）。能否将含一个/多个手性中心的底物转变为含多个手性轴的产物尚不清楚；手性转变的机理需要进一步探索。课题组近年来在手性磷酸催化的不对称反应方向取得了一些研究进展，使用单亚胺醌对2-萘酚类化合物进行去芳构化反应（Chem. Eur. J. 2017, 23, 5831），以极好的产率和对映选择性得到了一系列含全碳季碳手性中心的分子。还发展了手性磷酸催化的邻烯基酚与对苯醌的不对称[3+2]环加成反应，可以高效制备含两个连续手性中心的苯并二氢呋喃化合物（Org. Lett. 2018, 20, 2929）。在氧化脱氢环加成反应相关领域，发展了一些氧化脱氢的Diels-Alder反应，并对此进行了详细的机理研究，可以高效地制备具有潜在活性的化合物分子（Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 2268; Org. Lett. 2018, 20, 5774; Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 940）。基于这些前期研究及文献调研，作者设计了一种手性磷酸催化的偶氮萘与1-苯乙烯基萘酚的不对称[3+2]环加成反应，构筑一系列手性吲哚啉骨架，随后通过进一步氧化脱氢有效构筑了一系列基于吲哚C（2）-芳基骨架的联芳基轴手性化合物。

作者首先采用苯甲酰基（Bz）保护的偶氮萘与1-苯乙烯基萘酚反应，经过系统优化确立了最优反应条件后，对反应的适用性进行了考察（图2）。结果表明，各种类型的底物均能得到很好的产率及立体选择性（ee值普遍接近99%，dr值均大于20:1），有效合成了一系列含有萘酚-苯并吲哚啉骨架的[3+2]环加成产物。

图2 不对称[3+2]环加成反应底物扩展

（来源：Chemical Science）

 图3 中心到轴手性转变底物扩展

（来源：Chemical Science）

在此基础上，作者尝试通过手性转变策略实现轴手性的联芳基化合物构筑。首先，为了避免去芳构化产物的生成，作者对萘酚的羟基进行了保护，分别尝试了三氟甲磺酰基、对溴苯磺酰基、对甲基苯磺酰基，结果表明，当使用对甲基苯磺酰基作为保护基时，有利于进一步氧化构筑轴手性。确定保护基后，作者接着对氧化条件进行了考察，实验发现氧化剂DDQ的氧化效果最好。同时，作者发现了一种反常的温度效应，较高的反应温度反而可以获得较好的ee值。最优氧化条件建立后，作者对上述所得产物进行了底物拓展。所有的原料均能以几乎定量的收率得到Ts保护的中间产物，且反应过程中没有对映选择性的损失，最后，这些中间产物在最优氧化条件下进行手性转变。从实验结果来看，取代基的位置、空阻和电子效应对产物的对映选择性影响不大，总的来说，所有的中间产物均能顺利氧化，并得到较好的产率（79%-95%）以及优异的对映选择性（87%-99% ee）（图3）。热致消旋实验结果表明此类联芳基骨架在室温下具有非常优异的稳定性（半衰期约为46万年）。值得一提的是，该方法可以高效地制备含有两个轴手性的产物，首次实现了将两个手性中心转变为两个手性轴。

图4 新型手性膦配体的合成与应用

（来源：Chemical Science）

然而，课题组并未止步于此，作者依据中心到轴手性转变策略，经过六步化学转化，以99%的ee值制备了一种结构新颖的单膦轴手性配体9，并将其应用于不对称烯丙基化反应，实现了中等的对映选择性（68% ee，图4）。

对于该手性转变的机理，作者认为DDQ氧化脱氢为手性转变的决速步骤，一旦脱氢生成碳正离子则轴手性的构型将被确立；核磁实验表明中心手性化合物存在两种优势构象，通过选择性NOE及1D EXSY实验证明了所得产物是由非优势构象原料转变而来。作者经过进一步DFT计算，证明了该反应的历程（图5和图6）。

图5 DDQ参与的中心到轴手性转变的能级分布图

（来源：Chemical Science）

图6 底物与过渡态的3D结构图

（来源：Chemical Science）

这一成果近期发表于Chemical Science（DOI: 10.1039/c9sc00810a），博士研究生胡玉龙（中间）、研究生王哲（左一）、研究生杨慧（左二）为共同第一作者，周岭教授（右一）为通讯作者。西北大学本科生吴子博（右二）同学在雷依波及许文华老师的指导下对反应机理进行了计算。感谢西北大学赵艳霞与杨国平老师对单晶衍射数据的解析。感谢国家自然科学基金（21672170）、陕西省杰出青年基金（2018JC-020）、自然科学基础研究计划（2018JM2029），中国博士后科学基金（2018M643705）的经费支持。

关于人物与科研

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